急性髓细胞白血病病因,急性髓细胞白血病的原因 慢性髓细胞白血 -

2016年05月28日23:02 编辑:传奇养生网

养生之道网导读:本文向您详细介绍慢性髓细胞白血病的病理病因,慢性髓细胞白血病主要是由什么原因引起的。

一、慢性髓细胞白血病病因

一、发病原因:

1.离子辐射可以使CML发生率增高,在广岛和长畸原子弹爆炸后幸存者、接受脊椎放疗的强直性脊椎炎患者和接受放疗的宫颈癌患者中CML发病率与其他人群相比明显增高。长期接触苯和接受化疗的各种肿瘤患者可导致CML发生,提示某些化学物质亦与CML发关。CML患者HLA抗原CW3和CW4频率增高,表明其可能是CML的易感基因。尽管有家族性CML的报道,但CML家族性聚集非常罕见,此外单合子双胞胎的其他成员CML发病无增高趋势,CML患者的父母及子女均无CML特征性Ph染色体,说明CML是一种获得性白血病,与遗传因素无关。

二、发病机制:

1.起源于造血干细胞:CML是一种起源于造血干细胞的获得性克隆性疾病,其主要证据有:①CML慢性期可有红细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、单核细胞和血小板增多;②CML患者的红系细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、巨噬细胞和巨核细胞均有Ph染色体;③在G-6-PD杂合子女性CML患者中,红细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、单核细胞和血小板表达同一种G-6-PD同工酶,而成纤维细胞或其他体细胞则可检测到两种G-6-PD同工酶;④每个被分析的细胞其9或22号染色体结构异常都一致;⑤分子生物学研究22号染色体断裂点变异仅存在于不同CML患者,而在同一病人的不同细胞中其断裂点是一致的;⑥应用X-连锁基因位点多态性及灭活式样分析亦证实了CML为单克隆造血。

2.祖细胞功能异常:相对成熟的髓系祖细胞存在有明显的细胞动力学异常,裂指数低、处于DNA合成期的细胞少,细胞周期延长、核浆发育不平衡,成熟粒细胞半衰期比正常粒细胞延长。采用3H自杀试验证实仅只有20%的CML集落处于DNA合成期,而正常人为40%,CML原粒、早幼粒细胞标记指数比正常人低,而中、晚幼粒细胞标记指数与正常对照相比无明显差别。造血祖细胞集落培养发现CML骨髓祖细胞与外周血祖细胞的增殖能力不同,骨髓CFU-GM和BFU-E数与正常对照相比通常增高,但亦可正常或减低,而外周血可升高至正常对照的100倍。Ph阳性CML病人骨髓细胞长期培养研究发现,经几周培养后在培养基中可检测到Ph阴性的祖细胞,现已证实这主要为CML造血祖细胞黏附功能异常所致。

3.分子病理学:1960年,Nowell和Hungerfor描述了CML相关的Ph染色体,这是首次发现的与一特异人类肿瘤相关的非随机染色体异常。1973年Rowley采用奎宁和姬姆萨染色技术首次证实CML中发现的Ph染色体(22q-异常)是t(9;22)(q34;q11)染色体易位所致。1982年在9q34断裂区克隆出了ABL基因。1983年证实位于q34的基因片段易位到22号染色体上与22q11断裂区一个称为BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。

1)ABL基因:原癌基因c-abl定位于q34,在物种发育过程中高度保守,编码在所有哺乳动物组织和各种类型细胞中均普遍表达的一个蛋白质,c-abl长约230kb,含有11个外显子,走向为5端至着丝粒。该基因第一个外显子有两种形式,外显子1a和1b,因而有两种不同的c-abl mRNA,第一种称为1a-11,长6kb,包括外显子1a-11;另一种称为1b,自外显子1b开始、跨越儿童癫痫病的中医治疗外显子1a和第一个内含子,同外显子2-11相接,长为6kb,这两种ABL的RNA转录编码两种不同的分子量均为145000的ABL蛋白。DNA序列分析发现。c-abl属非受体蛋白-酪氨酸激酶家族,除激酶 片断外,该基因还有在信号传导蛋白的相互作用和调节中非常重要的SH2和SH3片断,c-abl的特征是有一个大的C末端非催化片断,该片断含有DNA和细胞骨架结合的重要序列和一个参与该传导信号的区域。正常的p145ABL穿梭于细胞核和胞浆之间,主要定位于细胞核,具有较低的酪氨酸激酶活性。p145ABL的活性和细胞内定位受连接细胞骨架与细胞外间质的整合素(integrins)调控,现有研究表明至少在纤维细胞,ABL激活需要细胞黏附,因此ABL可能通过将整合素信号传递至细胞核从而充当黏附和细胞周期信号之间的桥梁,参与细胞生长和分化控制。

2)BCR基因:BCR基因定位于22q11,长130kb,有21个外显子,起始方向5端至中心粒。有4.5kb和6.7kb两种不同的BCR mRNA转录方式,编码一分子量为160000的蛋白p160 BCR,该蛋白有激酶活性。p160 BCR之C末端与ras相关的GTP结合蛋白p21的GTP活性有关联。

3)BCR-ABL基因:位于9q34的c-abl基因易位于22号染色体与位于22q11的bcr基因形成BCR-ABL融合基因。迄今CML患者中已发现有3个bcr断裂点丛集区,分别为M-bcr、m-bcr、u-bcl和6种BCR-ABL融合转录方式,与M-bcr相应的有b2a2、b3a2、b2a3,其编码蛋白为p210,与m-bcr相应的有ela2,其编码蛋白为p190,与u-bcr相应的有e19a2,其编码蛋白为p230。

小鼠模型体内已证实BCR-ABL可导致CML发生,BCR-ABL融合蛋白定位于细胞浆,具有极高的酪氨酸激酶活性,通过改变作为BCR-ABL催化底物的一些关键的调节蛋白磷酸化状况激活多种信号传导途径,如通过激活参与细胞增殖和分化调控的Ras信号途径,使祖细胞数量增多,干细胞池减少,干细胞成为增殖池的一部分,从而使未成熟粒细胞不断扩增。BCR-ABL作用的另一种机制是改变正常整合素功能,正常造血祖细胞黏附于细胞外基质,而黏附是由祖细胞细胞表面受体特别是整合素来介导的,BCR-ABL通过干扰β1整合素的功能导致CML细胞的细胞黏附功能缺陷,从而使未成熟细胞释放至外周血并迁移至髓外部位。

最近,CML发病机制研究又取得了进展:①体外培养发现,BCR-ABL通过抑制凋亡而延长CML祖细胞的因子非依赖性生长时间;②用反义寡核苷酸下调BCR-ABL表达后可能通过增加细胞对凋亡的敏感性从而抑制白血病细胞在小鼠体内生长,特别是减少CML病人早期祖细胞集落形成,降低CML样细胞系的细胞增殖;③表达BCR-ABL的、转化的、因子非依赖性的、可致瘤的小鼠造血细胞通过上调bcl-2而增加对凋亡的敏感性,当bcl-2表达受抑后,BCR-ABL阳性细胞又变成了因子依赖性和非致瘤性。以上实验结果表明,BCR-ABL抑制细胞凋亡导致髓系细胞不断扩增是CML的又一发病机制。

4)急变发生机制:细胞遗传学研究发现80%的AP或BP CML患者有继发性染色体异常,最常见的异常依次为+8、+Ph、i(17)、+19、+21和-Y。急性粒细胞白血病变(急粒变)的患者中约80%有非随机性染色体异常,其染色体核型常表现为超二倍体,最常见的异常为+8,且+8常与其他染色体异常如i(17)、+Ph、+19等同时出现,其次为+Ph、i(17)和-Y。急性淋永州羊羔疯临床治疗方法巴细胞白血病变(急淋变)的患者约30%有继发性克隆性染色体异常,常为染色体丢失,从而表现为亚二倍体或结构异常,常见异常为+Ph和-Y,+8少见,i(17)尚未见报道,-7、14q+与急淋变特异相关。尽管有研究发现急变期CML有N-Ras基因突变和c-Myc基因表达增高,但其发生率极低。Rb基因在急变期CML患者亦极少有改变。Sill等发现p161NK4A基因的纯合子缺失与CML急淋变相关。CML急性变分子机制研究较多的还是p53基因,20%~30%的急粒变的患者存在有p53基因结构和表达的异常,CMLp53基因改变特征为:①主要改变是基因重排和突变;②主要见于急粒变,急淋变极少见;③p53突变常见于有17P-异常患者;④p53突变能导致CML的急粒变。最近,又有钙调素基因甲基化程度、端粒长度和端粒酶活性改变与CML急变关系的研究报道,但其意义尚待进一步阐明。

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养生之道网导读:本文向您详细介绍急性髓细胞白血病的病理病因,急性髓细胞白血病主要是由什么原因引起的。

一、急性髓细胞白血病病因

一、发病原因

1.化学物质 长期密切接触有机溶剂者,发生AML的危险升高,中国一组流行病学调查显示,生产苯工厂的职工发生白血病的危险是普通人群的5~6倍,自接触至发病,即潜伏期,平均为11.4年。连续吸入高浓度苯的实验小鼠,80天后11%的雌鼠及19%的雄鼠发生AML。

吸烟者患白血病的危险是普通人群的2~3倍。烟草中含苯、乌拉坦、亚硝胺,还有放射性物质。吸烟每天超过40支者发生AML后发现有5号或7号染色体异常。

较长期应用烷化剂或鬼臼毒素类的肿瘤和非肿瘤病人发生白血病的危险较正常人群高出250倍以上。国内银屑病患者应用乙双吗啉、乙亚胺等细胞毒药物1~7年(平均30个月)后,发生白血病的病例已超过200例,且大多为AML。

2.电离辐射 电离辐射诱发白血病已获证实。1984年全国26个省、市、自治区调查30年内从事临床X线工作者2万余人,白血病的标化发生率是对照组的3.5倍,AML占34.4%。接受X线治疗的强直性脊柱炎患者,其白血病发生率为同年龄组的9.5倍。日本遭原子弹爆炸辐射影响的人群,白血病发生率为正常人群的4~40倍,且和受辐射的剂量成线性关系。上述受辐射人群发生白血病共766例,其中48%为AML。多种实体瘤放疗后发生白血病的危险增加2倍。

3.遗传 遗传已被证明是白血病发病的重要危险因素之一,单卵双胎之一发生白血病后,其同胞在一年内发生白血病的机会是正常人群的5倍。白血病高危家族中有较高的白血病发生率,是正常家族的16倍。伴特殊染色体异常的遗传病,如Down综合征、Fanconi贫血、Bloom综合征、神经纤维瘤病等的白血病发生率远高于正常人群。

某些获得性疾病可转化为AML,最常见的是骨髓异常增生综合征(MDS)转化为AML,以往曾将转化前的MDS称之白血病前期。由MDS转化的白血病绝大多数为AML。其他如真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化等骨髓增生性疾病在病程后期均有转化为AML的可能,少数不典型的再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症也可转化为AML。

二、发病机制

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上述各种可能病因究竟如何促发或转化为AML,此机制尚不清楚。

从染色体及基因水平予以讨论。

1.染色体异常 AML的染色体异常,像急性淋巴细胞白血病一样,可分为2大类:①染色体结构异常,如染色体结构中某一部分缺失(del)、重复(dup)、倒位(inv),或两个染色体中的某一结构(基因)断裂,相互易位(t),形成融合基因;②染色体数量的改变,如某一染色体的长臂或短臂缺失(-p,-q),或增加( p, q)。

2.染色体及基因异常与AML分子发病机制的联系 大多数AML是由于获得性造血干细胞或祖细胞的基因突变所致,只有极少数是遗传或家族性的。造血干、祖细胞基因突变,多数原因不明。已知的原因有放射线接触,某些化学物质的作用,尤其是化疗药物如烷化剂,拓扑异构酶Ⅱ抑制剂(如足叶乙甙)等。由于治疗所引起的AML称为t-AML,近年来报道增多。少数AML的发病机制是由于基因突变加快、DNA修复缺陷、DNA复制错误所致。

基因的突变可表现为染色体的异常,本质是基因组的某一核苷酸序列发生断裂或突变。

(1)融合基因:在表1中所列举的染色体异常及其累及的基因中,与AML发病机制研究得较多和了解得比较清楚的基因及其融合基因有以下3种。

①第11号染色体的q23:累及的基因名为MLL(髓-淋白血病基因)。MLL正常表达于脾、肝、肺、心、脑、T及B淋巴细胞。由于它与果蝇的trithorax蛋白有同源性,故又称为HTRX或HRX基因。通过基因相互易位而与MLL融合的基因不下30个。正常时MLL是一种转录因子。在AML中,MLL与其配对的基因融合,有的已经克隆。融合基因使MLL的正常基因转录调节发生障碍,可能是引起AML及其表型(常见M4、M5型)特点的机制。

②第21号染色体q22:涉及的基因名为AML1。AML1正常表达在造血细胞。它是核心结合蛋白(CBL)的亚单位,通过一个名为rhd(runt同源区域)与CBFα形成一种复合物,后者有利于CBF结合在DNA上。AMLl-CBF复合物是一种转录因子,与共激活因子ATEF/CREB及P300/CBP以及DNA结合蛋白LEF-1及其接头的蛋白ALY一起,形成复合转录因子,调节IL-3、髓过氧化物酶、T细胞受体、GM-CSF受体(CSF-1R)。这些受体通过AML1结合在DNA上,正常时起转录激活作用。若与Groucho或Ear-2蛋白结合,则起转录抑制作用。在正常情况下,ETO表达于大脑中的某些细胞、CD34 造血祖细胞。在t(8;21)(q22;q22)中,AML1与ETO结合形成融合基因。ETO募集核的共抑制物Sin3A、N-CoR以及与它们结合的组蛋白去乙酰化酶(HDAC),抑制AML1的转录激活作用。这一AML1-ETO与核抑制物的复合物,不仅能抑制AML-l的正常功能,而且也抑制ETO的功能,因而扰乱AML-1的转录调节作用,这可能是M2b型AML的发病机制。

③维A酸受体α(RARα)及早幼粒细胞白血病(PML)基因。

(2)非融合基因:

①p53基因:p53基因定位于人染色体17p13.1,编码53kD的蛋白。人p53蛋白由393个氨基酸组成,含有4个功能区。野生型P53蛋白是核内的一种磷酸化蛋白,作为转录因子可与特异的DNA序列相结合,一定的外界刺激如DNA损伤、应激等可引起胞内p53蛋白水平升高,激活一系列下游靶基因的转录,抑制细胞周期的进行或诱导凋亡。目前已知的靶基因至少有7个。p53基因抑癌功济宁癫痫病要怎么治疗呢能丧失是恶性肿瘤最常见的现象之一。在血液恶性肿瘤中,p53基因失活与CML急变的关系受到重视。最近有研究者发现CML中p53基因的结构和表达异常,等位基因缺失重组,或点突变,约见于25%的CML急变患者。

②nm23基因:nm23基因存在nm23-H1和nm23-H2两种亚型,位于人类染色体17q21.3相距4kb。均含有5个外显子。两种亚型位于外显子-内含子连接区的大部分切割位点是一致的。nm23基因编码一个17kD蛋白。两种基因亚型编码的蛋白质分别与核苷二磷酸激酶(nucleosi dediphos phate kinase,NDPK)的A、B亚单位相对应,NDPK影响细胞的发育、增殖、分化及运行调节。而nm23-H1和nm23-H2的一个等位基因失活可能导致NDPK A、B亚单位比例的失衡,引起细胞活动的改变,促进肿瘤的浸润及转移过程。nm23基因在一些肿瘤中表达下降与高转移潜力有关,在血液病中则作为一种分化抑制因子基因参与疾病的发生、发展过程。但人们尚未确切阐明nm23基因如何参与白血病的发生。促进白血病细胞的增殖和对细胞分化的调控作用。

③BCL-2:BCL-2是控制细胞凋亡基因家族中的一员。定位于人类染色体18q21.3,由3个外显子组成,编码229个氨基酸组成的膜蛋白,具有抗凋亡作用, BCL-2可与BAX形成异二聚体,BCL-2/BAX比率是影响细胞凋亡的关键,若BCL-2表达高,则抑制细胞凋亡,反之,若BAX表达高,则促进细胞凋亡。体外实验显示,BCL-2表达增高能使白血病细胞抵抗糖皮质激素、VP-16、柔红霉素、米托蒽醌等药物所诱导的凋亡。同时研究者发现,BCL-2高表达明显延长白血病细胞生存时间,抑制或阻断多种因素包括p53、c-myc、化疗药物、撤除生长因子等所触发的细胞凋亡。另外,BCL-2家族与白血病耐药有关,高表达BCL-2的白血病细胞对化疗药物不敏感、预后差。

④p16:p16基因是重要的抑癌基因,位于染色体7p21,编码16kD蛋白,又名多肿瘤抑制基因。p16蛋白抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6,是细胞G1/S期转换的关键调控基因。Hebert等报道p16基因缺失、突变在急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)检出率最高,达22/24,而在前B细胞白血病p16基因缺失检出率为11/53。但在AML中批p16基因缺失、结构改变等异常少见,提示在造血系统恶性肿瘤的发生和演变中。p16具有不同的作用。

⑤WT-1:WT-l基因与肾母细胞瘤(Wilm’s tumor,WT)相关。有实验证实,WT-l是人早期生长反应基因(EGRl)的功能拮抗蛋白,WT-l表达限于肾脏和泌尿生殖系统前体细胞,可能通过阻滞ERGl的促增殖作用,间接促进细胞分化而起抑癌作用。WT-l基因与血液系统恶性肿瘤的关系不甚清楚,但发现白血病细胞常表达WT-l。

⑥其他基因:FMS编码CSFI受体,其突变及等位基因缺失,可能在某些白血病的发病中具有重要作用,如FMS突变在M5型AML中发生率高。ras基因突变在AML中的发生率可达30%。抑癌基因Rb基因失活在各型白血病的发生率为10%~30%左右。但上述各种单基因异常与AML的发病分子机制之间的关系尚待进一步阐明。

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